本名楼兰国，旧都在楼兰城（遗址在今新疆罗布泊西北岸）。汉昭帝元凤四年（前77），遣傅介子刺杀其王安归，更立王弟尉屠耆，改国名为鄯善，迁都于扜泥城。东汉光武帝建武十四年（公元38年），鄯善王安遣使入朝贡献，上书请置都护，光武帝不允，鄯善只好向匈奴称臣。后来鄯善兼并了小宛、精绝、且末等小国，南道诸国唯鄯善、于阗。汉明帝永平十六年（公元73年），遣假司马班超出使鄯善，恰好匈奴使者也来到，鄯善王广不知所从。超杀匈奴使者，广遂降汉。安帝初年，西域复绝 。元初六年（119 ），敦煌太守曹宗遣行长史索班屯驻伊吾，鄯善与车师前部降汉；后匈奴与车师后部攻杀索班，鄯善告急，求救于曹宗。延光三年（124）， 西域长史班勇因鄯善王归附 ，特加赐他以三绶。四年，鄯善出兵助勇击破车师后部，西域遂平。

“黄沙百战穿金甲，不破楼兰终不还。”这是唐代诗人王昌龄《从军行》中的名句，虽然，楼兰古国在唐代已经销声匿迹许多年了，但它还深刻地印在唐朝文人的脑海中，时时成为吟咏的对象。

楼兰，最早见于我国西汉史籍。

司马迁在《史记》中写道：“楼兰、姑师邑有城郭，临盐泽。”还说它“出玉，多葭苇、柽柳、胡杨、白草，民随畜牧、逐水草，有驴马、多囊驼。”其实，司马迁没去过楼兰，他是根据他同时代的大使节张骞的报告写的。张骞一生三次出使西域，历尽千辛万苦，很熟悉西域各国的情况。

可见当时，楼兰古国由于地处丝绸要道，加上水土肥美，曾经盛极一时。

匈奴是汉朝西北的敌人。为争夺西域疆土，汉朝同匈奴进行了长达七八十年的战争，楼兰首当其冲。这种争夺曾一度白热化。直到公元前77年，大将霍光派傅介子刺杀了楼兰国王，另立其弟为王，迁都伊循城。楼兰古国改名为鄯善国。

此后，楼兰一直都是汉王朝的西域重镇。

东汉，班超曾活动于此。

三国，鄯善属魏。

西晋，封鄯善王为归义侯。

五世纪，名僧宋云曾赴鄯善，城中住着吐谷浑的宁西将军。